التهاب الكبد الوبائي وكل ما تحتاج معرفته حول الاكتشاف الحائز على نوبل الطب 2020

أُعلن مؤخرًا عن الفائزين بجائزة نوبل للطب بمؤتمر معهد كارولينسكا الخاص بمؤسسة نوبل بستوكهولم، وكان الفائزون الثلاثة هم: عالم الفيروسات البريطاني ميخائيل هوتون، والباحثان تشارلز رايس وهارفي ألتر عن أبحاثهم لاكتشاف فيروس التهاب الكبد الوبائي سي، والذي كان –ولا يزال– سببًا أساسيًا في الإصابة بالعديد من الأمراض أهمها سرطان الكبد، وحتى الآن فهو يسبب أكثر من مليون حالة وفاة سنويًا في جميع أنحاء العالم، ما يجعله يقف مجاورًا لفيروس نقص المناعة المكتسبة HIV والسُل كأخطر الفيروسات التي تهدد البشرية.

بعد الإعلان عن منح الجائزة للاكتشاف لاحظت شخصيًا ضجة حيال أن اللجنة فقط تواكب أحداث كورونا فأصبحت تعطي جوائزها لمجرد اكتشافٍ فيروسي، وهنا يظهر السؤال.. هل اكتشاف كهذا مهمٌ على أية حال؟

حسنًا، بكل تأكيد يمكننا الجزم أن اكتشافًا كهذا كان سببًا في إنقاذ حياة الملايين من العدوى والإصابة، عندما يصيب فيروس سي أحدهم فهو عادة لا يدرك إصابته إلا بعد أن تظهر عليه الأعراض كتلف الكبد وغيره من المضاعفات التي تهدد الحياة، وقبل هذا يكون المصاب معافى تمامًا وقادرًا على ممارسة حياته، والأهم من ذلك أنه قادرٌ على التبرع بالدم ونقله جراحيًا دون علم الأطباء أنه مصاب. أدى الاكتشاف الفيروسي الذي قام به العلماء للحد بشكل كبير من انتشار العدوى من خلال النقل الجراحي للدم، وأصبح الدم الملوث يخضع لاختبارٍ خاص للكشف عنه، أنقذ هذا الاكتشاف البشرية من جائحة كانت على وشك المرور بها بانتشار الفيروس عند جميع البشر دون علمهم.

مهدت الأبحاث التي قدمها الفائزون لاختبارات الفحص عالية الدقة التي يتم إجراؤها، وهذا ما أنقذ حياة الملايين بالأخص أن الفيروس في حالته المتقدمة يكون علاجه أسهل من حالته المتأخرة بعد ظهور الأعراض التي غالبًا ما ستنتهي بعملية زراعة كبد للمريض.

اكتشاف الفيروس هو كذلك الذي مهد لعملية تطوير الأدوية والعلاجات المناسبة لفيروس سي والعديد منها (التي اكتشفت بعد اكتشاف الفيروس بوقتٍ قليل) لا يزال استخدامه منتظمًا إلى اليوم.

ينسب أول وصف تاريخي لفيروس التهاب الكبد لسنة 400 ق.م على يد الطبيب اليوناني أبقراط والذي وصف الفيروس على أنه (يرقان وبائي – Epidemic Jaundice) قائلًا:

قبل وقتٍ طويل من الاكتشاف الفيروسي، وتحديدًا في عام 1947، كان يصنف طب الكبد البريطاني التهاب الكبد الوبائي إلى نوعين: التهاب الكبد A والتهاب الكبد B وذلك بناءً على الدورة السريرة التي يأخذها المريض[2]. وكان من المعروف أن الانتشار كان يتم عبر ملامسة الدم أو سوائل الجسم الأخرى التي تأتي من المريض.

توصف الاكتشافات الفيروسية للالتهاب الكبد الوبائي من الأطباء عادةً على أنها ثورة حديثة رفعت من مستوى صحة الإنسان بمراحل عندما كانت معدلات الإصابة مرتفعة للغاية، واليوم أصبحت لقاحات الوقاية من فيروس التهاب الكبد A وB في متناول الجميع، والاكتشاف الذي قاده العلماء لفيروس سي جعلنا نزيل قلقنا حيال تهديد مستقبلي جديد كان من الممكن أن يكون التهديد الحالي للبشرية بكمية مصابين لا أول لها ولا أخر.

حينما كان باروخ بلومبرج، عالم الوراثة بمعهد الصحة الوطنية في بيثيسدا، يدرس بعض الأمراض البشرية وقابليتها للإصابة في مجموعات سكانية مختلفة، لاحظ تفاعلًا غريبًا بين مصل دم قادم من مواطن استرالي أصلي، وبين مصل أخر قادم من أحد المصابين بالناعور (الهيموفيليا)، وبعد وقتٍ قليل من إعادة التجربة مرارًا وتكرارًا، اكتشف بلومبرج أن مصل دم المصاب بالناعور هو مستضدٌ جديد (والمستضد هي المادة التي تتواجد عادةً على سطح الفيروس والتي يبدأ الجسم بسببها في حالة من الاستجابة المناعية)، أو بعبارة أخرى أخرى، يمكننا القول أنه اكتشف فيروسًا جديدًا في ذلك المصل، أطلق بلومبرج حينئذ على المستضد (مستضد استراليا)[3].

في عام 1967 تسببت مصادفة في إحدى المختبرات الطبية لتطوير لقاحٍ مضاد لمستضد استراليا لجعل بلومبرج يشك بأن مستضد استراليا قد يكون مرتبطًا بالتهاب الكبد الفيروسي، حتى يُكتشف لاحقًا أن مستضد استراليا (والذي تبين وجوده عند العديد من المصابين بالتهاب الكبد) جزءٌ من جسيم الفيروس[4]، وقد كان هذا الاكتشاف هو المسبب الأولي لجيلٍ جديد من تطوير الاختبارات المناعية للكشف عن هذا الفيروس وإنتاج أول لقاح مُجرب ضد فيروس التهاب الكبد الوبائي B  .[5] قبل هذا الاكتشاف كان حوالي 30% من المرضى الذين كانوا يتعرضون لعمليات جراحية تتضمن نقل مصل دم خارجي يصابون عادةً بذلك الفيروس[6].

بعد الاكتشاف (وحتى اليوم) لم يتم نقل أي مصل دم لمريض دون فحصها والتعرف على ملوثاتها، قضى ذلك على نسبة كبيرة جدًا من المصابين وقلل من خطر الإصابة بفيروس التهاب الكبد B بشكلٍ كبير، ولهذا حصل باروخ بلومبرج على جائزة نوبل عام 1976 في الطب.

بدأ هارفي ألتر، الطبيب الشاب والفائز الأول بجائزة نوبل لعام 2020، بتقديم مساهمته مبكرًا مع باروخ بلومبرج لاكتشاف مستضد استراليا لينقل أبحاثه فيما بعد لمعاهد الصحة الوطنية حيث واصل هناك دراساته حول التهاب الكبد طوال حياته المهنية.

في أوائل السبعينيات، وبعد اكتشاف فيروس التهاب الكبد B بدأت عدة مجموعات بحثية في دراسة العلاقة بين الإصابة بفيروس التهاب الكبد B عن طريق مصل النقل الجراحي (في حالة التبرع مثلًا) وبين تطور التهاب الكبد[7] وهنا كانت الصدمة الأولى: الاختبارات التي تستبعد الدم المصاب بفيروس التهاب الكبد B لا تنقذ إلا نسبة 20% فقط من المرضى الذين يُنقل الدم إليهم من الإصابة بالتهاب الكبد! مما يوضح أن هناك حوالي 80% من حالات المرضى الذين أصيبوا بالعدوى الفيروسية لا علاقة لهم من قريب أو بعيد بفيروس التهاب الكبد B.[8]

وهكذا حصل الفيروس على تسميته الجديدة فيروس التهاب الكبد اللا B (non-B) والذي اتضح أنه منتشر بشكل كبير للغاية ويختلف في الحالات السريرية التي يسببها، بعض المرضى يصابون بتلف كبدي، والبعض الأخر بالسرطان، والبعض لا تظهر عليه الإصابة حتى، كان هذا يمثل رعبًا جديدًا للأطباء: فيروس لا نعلم حتى بوجوده أم لا.

كان لألتر دورٌ حاسم في فصل هذا الفيروس ومعاملته بشكل خاص على أنه (اللا B) وذلك من خلال دراسته التي تثبت أن حالات التهاب الكبد (اللا B) ليست مرتبطة بالتهاب الكبد A كما كان يُعتقد أو بأي فيروس أخر معروف[9].

في السنوات التالية لأبحاث ألتر، فشل الباحثون في إحراز تقدم كبير للكشف عن المستضد والصفة الوراثية الخاصة به في ظل عدم وجود أي اختبارات للدم الملوث تحدد لنا العامل المسؤول عن الفيروس، وهكذا استمر الفيروس لفترة طويلة مشكلًا خطرًا كبيرًا على جميع العاملين بالصحة وكذلك المرضى الذين قد ينتقل إليهم المرض دون علمهم.

وفي أواخر السبعينات، نجح ألتر في التغلب على هذه التحديات من خلال تطوير نموذج أساسي للوباء أظهر من  خلاله أن المرضى الذين يعانون من فيروس (اللا A واللا B) -أي فيروس التهاب الكبد بنوعيه- يمكن أن ينقل مصل دمهم المرض إلى الشمبانزي[10] مما أتاح للعلماء توافر نموذج حيواني للمرض يمكنهم من خلاله دراسة التغيرات المورفولوجية المرتبطة بالفيروس. وفي النهاية تلك الأبحاث توصل ألتر إلى أن الغلاف الفيروسي يحتوي على ليبيدات جوهرية – Essential Lipids وهي خاصية عادة ما تتواجد في الفيروسات المغلفة، ولكن المهم في بحث ألتر أنه تمكن من العثور على صفة مميزة لذلك الفيروس وهي أن قطر الليبيديات يتراوح ما بين 30 إلى 60 نانو متر[11].

على الرغم من التقدم البحثي الكبير الذي قاده ألتر، ظلت هوية الفيروسات المسؤولة عن التهاب (اللا A واللا B) مجهولة بشكل محبط للباحثين لمدة عشر سنوات، حتى يبدأ ميخائيل هوتون، فائزنا الثان، الذي كان يعمل حينئذ في مؤسسة تشيرون Chiron Corporation البحثية باستخدام منهجية جديدة لدراسة الفيروس تسمى تكميلية الحمض النووي Complementary DNA والتي تعتمد على فحص شظايا الفيروس التي يتم عزلها من الشمبانزي المصاب، وقد اعتمدت هذه الدراسات على النتيجة التي توصل لها ألتر بأن الشمبانزي يمكنه الإصابة بنفس العدوة الفيروسية.

تمكنت أولى الفحوصات التي قام بها هوتون بالكشف عن المادة الجينية الأولية لفيروس التهاب الكبد وبعد تجربة مثيرة للغاية: اعتمدت على نقل شظايا الحمض النووي من بلازما الشمبانزي المصاب بالفيروس إلى بعض البكتيريا باستخدام وسيلة نقل عالية الكفاءة. قام هوتون بفحص المستضدات الفيروسية باستخدام مصل من دم مريض كان قد تغلب جهازه المناعي على الفيروس (أي أن جسده يحتوي على أجسام مضادة تجاه الفيروس المجهول) ثم بعد فحص مليون مستعمرة بكتيرية تمكن هوتون من العثور على مستعمرة بكتيرية واحدة هي التي لم تكن تحتوي على تسلسل الحمض النووي البشري أو الشمبانزي، وكانت هذه هي القشة التي يبحث عنها العلماء[12].

وهنا بدأنا في التعرف الفيروس، طور هوتون وفريقه اختبارًا مناعيًا سريعًا للكشف عن الفيروس والأجسام المضادة، وبدأ بنقل الأجسام المضادة من دم متبرع لعشرة لمرضى مختلفين في اليابان والولايات المتحدة وإيطاليا مما أثبت فعالية الاختبار[13].

أحرزت أبحاث هوتون وألتر تقدمًا كبيرًا جعل العالم يلتفت لعلاقة واضحة بين فيروس سي الذي كان قد أكتشف حديثًا وعدوى فيروس الكبد (اللا A واللا B) إلا إنه لم يقطع بشكل جازم بشأن تلك العلاقة: فانتقال الدم فقط لا يستبعد العديد من العوامل الأخرى التي قد تكون قد ساهمت في العدوى. لذلك كان من الضروري عزل فيروس وحده قادر عند حقنه وحده على إنتاج السمات السريرية التي يسببها المرض سواءً بشكلٍ مباشر على المريض أو في فحص الدم.

وهنا بدأ تشارلز رايس، الذي كان يعمل بجامعة واشنطن، مع مجموعات بحثية ضمن معهد أبحاث المركز الوطني للسرطان في طوكيو في دراسة منطقة خاصة من الحمض النووي الخاص بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي والذي وجدوا أنه يلعب دورًا هامًا في عملية تكاثر وانتقال الفيروس[14].

قام رايس بتحديد تلك المنطقة جيدًا وحقنها في كبد الشمبانزي ليدرس تكاثر الفيروس إلا أنه فشل في مراقبة انتشار الفيروس في الدم، ولكنه انتقل للخطوة التالية. بما أن التكاثر الذي يحدث في الحمض النووي الخاص بالفيروسات غالبًا ما يحتوي على طفرات تسبب مشاكل معطلة لتكاثر الفيروس، قام رايس بتطوير مجموعة من جينومات الحمض النووي التي تضم تسلسلًا جينيًّا ستبعد أيًا من الطفرات التي قد تؤدي لفشل تكاثر الفيروس، وهذه المرة كانت تجربة ناجحة.

ظهرت علامات الالتهاب السريري على كبد الشمبانزي وتم العثور على فيروس معد في دمهم[15].

في النهاية كرم الباحثون الثلاثة بالعديد من الجوائز الكثير منها كان قبل الحصول على نوبل، من ضمنها جائزة كندا غيردنز الدولية، والتي رفضها هوتون لأنها لم تكرم الباحثين الآخرين الذين شاركوا معه في أبحاثه، ولكنه رأى أنه (من الوقاحة) أن يرفض نوبل، على الرغم من أنها لم تكرم كذلك الباحثين الآخرين، وقد ساهم هوتون كذلك في تسليط الضوء على مساعدة اصدقاءه من الباحثين الذين قاموا بمساعدته.

[1] Hippocrates.: De Morbus Interna. Œuvres complètes vol 7, London: Publisher Chez J. B. Ballière; 1844: 237-243.

[2] MacCallum FO: Homologous serum jaundice [An icterus epidemic]. Lancet 1947, 2:691-692.

[3] Blumberg BS, Gerstley BJ, Hungerford DA, London WT, Sutnick AI: A serum antigen (Australia antigen) in Down’s syndrome, leukemia, and hepatitis. Ann Intern Med 1967, 66(5):924-931.

[4] Bayer ME, Blumberg BS, Werner B: Particles associated with Australia antigen in the sera of patients with leukaemia, Down’s Syndrome and hepatitis. Nature 1968, 218(5146):1057-1059.

[5] Charnay P, Pourcel C, Louise A, Fritsch A, Tiollais P: Cloning in Escherichia coli and physical structure of hepatitis B virion DNA. Proc Natl Acad Sci U S A 1979, 76(5):2222-2226.

[6] Chalmers TC, Alter HJ: Management of the Asymptomatic Carrier of the Hepatitis-Associated (Australia) Antigen — Tentative Considerations of the Clinical and Public-Health Aspects. N Engl J Med 1971, 285:613-617.

[7] Alter HJ, Holland PV, Purcell RH, Lander JJ, Feinstone SM, Morrow AG, Schmidt PJ: Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and hepatitis-B antigen-positive donors. Ann Intern Med 1972, 77(5):691-699.

[8] Ibid.

[9] Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV: Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med 1975, 292(15):767-770.

[10] Hollinger FB, Gitnick GL, Aach RD, Szmuness W, Mosley JW, Stevens CE, Peters RL, Weiner JM, Werch JB, Lander JJ: Non-A, non-B hepatitis transmission in chimpanzees: a project of the transfusion-transmitted viruses study group. Intervirology 1978, 10(1):60-68.

[11] He LF, Alling D, Popkin T, Shapiro M, Alter HJ, Purcell RH: Determining the size of non-A, non-B hepatitis virus by filtration. J Infect Dis 1987, 156(4):636-640.

[12] Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M: Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989, 244(4902):359-362.

[13] Kuo G, Choo QL, Alter HJ, Gitnick GL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T, Dienstag JL, Alter MJ, Stevens CE et al: An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science 1989, 244(4902):362-364.

[14] Blight KJ, Rice CM: Secondary structure determination of the conserved 98-base sequence at the 3′ terminus of hepatitis C virus genome RNA. J Virol 1997, 71(10):7345-7352.

[15] Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM: Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science 1997, 277(5325):570-574.